Proiect

Prezentul proiect propune dezvoltarea de noi tratamente pentru boala ficatului gras non-alcoolic (NAFLD), care se dezvoltă prin acumularea de lipide în hepatocite (Hep) și afectează funcționarea ficatului. NAFLD este asociată cu obezitatea, dislipidemia și rezistența la insulină, factori de risc pentru diabetul zaharat de tip 2 (T2DM), 75% dintre pacienții diabetici având NAFLD. Metabolismul lipidic hepatic depinde de preluarea și exportul de lipide de către intestinul subțire și poate afecta funcționarea celulelor-β pancreatice. Acumularea hepatică de lipide este benignă, dar asociată cu stresul oxidativ (OxS) generează lipide oxidate care agresează Hep. OxS crescut este des asociat cu NAFLD, afecțiuni intestinale și disfuncția celulelor β pancreatice. Comunicarea metabolică între enterocite (Ent), Hep, celule-β și celule endoteliale (EC) este afectată de OxS și traficul de lipide. Nicio terapie specifică nu este aprobată în prezent pentru tratamentul NAFLD, iar antioxidanții exogeni nu sunt eficienți împotriva OxS.

Ipoteza noastră este că stimularea producției endogene de antioxidanți și a efluxului de colesterol poate îmbunătăți NAFLD.

Originalitatea proiectului constă în stimularea apărării antioxidante prin creșterea nivelelor de superoxid-dismutază-1 (SOD1) și glutamat-cisteină ligază/glutation-reductază (GCL/GR), și creșterea descărcării lipidice a Hep prin stimularea transportorilor pentru efluxul colesterolului ABCG5/8 în Hep și Ent pentru a reversa sau ameliora NAFLD.

Abordarea inovativă este utilizarea tehnologiei de activare CRISPR/dCas9 pentru a supra-exprima SOD1, GCL/GR și ABCG5/8 în Ent și Hep, pentru demonstrarea potențialului celulelor manipulate de a îmbunătăți comunicarea metabolică dintre Ent, Hep și celulele-β pancreatice sau EC.

Rezultatele estimate vor ajuta la dezvoltarea de terapii genice inovatoare specifice celulei/țesutului pentru un management mai bun al OxS și descărcării lipidice în NAFLD si T2DM, boli cu impact socio-economic major.

	Scopul principal al proiectului THERAGENLIV este ameliorarea bolii hepatice grase non-alcoolice (NAFLD) prin utilizarea tehnologiei CRISPR/dCas9 pentru a supraexprima enzimele antioxidante endogene sau transportatorii de eflux de colesterol în enterocite și hepatocite.